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    朱明昭課題組發現內皮細胞SIRPα信號調控造血祖細胞胸腺歸巢和T細胞發育

    發布時間:2022年05月06日

      2022年5月5日,《eLife》雜志發表了中科院生物物理所朱明昭課題組的研究論文“Endothelial SIRPα signaling controls VE-cadherin endocytosis for thymic homing of progenitor cells”。該研究發現造血祖細胞高表達的CD47配體與胸腺門控內皮細胞上高表達的SIRPα受體相互作用,通過SIRPα下游ITIM-SHP2-Src信號通路,調控VE-cadherin內吞,打開細胞連接,促進造血祖細胞跨內皮遷移,影響T細胞的早期發育。

      胸腺是哺乳動物T細胞發育的必要淋巴器官,是建立T細胞適應性免疫應答的基礎,在感染、腫瘤、自身免疫等各種病理過程中發揮十分重要的作用。源于骨髓的造血祖細胞經過血液循環遷移歸巢到胸腺,是T細胞得以正常發育的前提,對于病理條件下的T細胞免疫重建尤為重要。2016年,朱明昭課題組首次發現鑒定了一群調控造血祖細胞胸腺歸巢的關鍵血管內皮細胞,命名為胸腺門控內皮細胞(Thymic portal endothelial cell,TPEC)(Nat Commun. 2016)。但是TPEC調控造血祖細胞胸腺歸巢的分子機制尚不清楚。

      在本研究中,研究者們首先通過RNA-seq轉錄組數據分析并經過驗證發現,SIRPα是TPEC的一個特征分子。SIRPα通常表達在巨噬細胞、樹突狀細胞等髓系免疫細胞上,在CD47配體分子的作用下,傳遞“don’t eat me”信號,是著名的固有免疫檢驗點。SIRPα在基質細胞上的作用還不清楚。在本研究中,研究者們利用全身性基因敲除小鼠、條件性基因敲除小鼠、骨髓嵌合體、細胞過繼轉移等多種動物實驗模型,首先證明了內皮細胞表達的SIRPα促進造血祖細胞的胸腺歸巢,維持胸腺早期T祖細胞(Early T cell progenitor,ETP)的數量,調控胸腺細胞的發育。

      為了進一步揭示其分子機制,研究者們進行了一系列體外實驗。研究者們基于MS1血管內皮細胞系,構建了SIRPα完全缺失、SIRPα胞內段缺失、野生型SIRPα回補,SIRPα胞內段ITIM基序突變回補、SHP2組成性活化回補等多種細胞株,并通過Src激酶抑制劑等手段,結合Transwell 實驗、VE-cadherin內吞免疫熒光成像等方法,證明了SIRPα受體通過ITIM-SHP2-Src信號通路促進VE-cadherin的內吞和造血祖細胞(或T淋巴細胞)的跨內皮遷移。在另一方面,研究者們還發現,造血祖細胞,特別是遷入胸腺的原始ETP,高表達CD47分子;來自于CD47基因敲除小鼠(或經過CD47阻斷)的造血祖細胞或T細胞,其跨內皮遷移能力顯著降低。與此相一致的,CD47基因敲除小鼠也表現為造血祖細胞胸腺歸巢的缺陷。

      上述研究比較完整地展現了造血祖細胞與胸腺門控內皮細胞通過CD47-SIRPα相互作用,激活胞內ITIM-SHP2-Src信號通路,調控VE-cadherin內吞、造血祖細胞胸腺歸巢和T細胞發育的細胞和分子機制及其生物學作用(圖示)。為干預調控T細胞發育和免疫重建,為理解跨內皮細胞遷移的調控機制,提供了新思路。CD47-SIRPα阻斷是當前腫瘤免疫治療的研發熱點,本文的新發現,對于開展腫瘤免疫治療的相關研究,也具有重要提示意義。

    圖示:胸腺門控內皮細胞SIRPα信號調控造血祖細胞胸腺歸巢和T細胞發育。

      胸腺門控內皮細胞(TPEC)高表達SIRPα,在胸腺早期T祖細胞表達的CD47分子的作用下,激活SIRPα下游ITIM-SHP2-Src信號通路,調控VE-cadherin的內吞,打開細胞連接,促進造血祖細胞的跨內皮遷移和T細胞發育。

      朱明昭課題組的博士畢業生任博陽是該論文的第一作者,朱明昭研究員是通訊作者。該研究得到了中科院、科技部和國家自然科學基金基金委等的項目資助。

      文章鏈接:

      https://doi.org/10.7554/elife.69219

      http://www.nature.com/ncomms/2016/160805/ncomms12369/full/ncomms12369.html

     

    (供稿:朱明昭研究組)

     

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